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    2. 江蘇兢業制藥有限公司

      Jiangsu Jingye Pharmaceutical Co.,Ltd.

      集科、工、貿為一體的江蘇省高新技術企業

      具有獨立研發能力的團隊并擁有必備的分析檢測條件

      資訊中心

      Jingye Pharmaceutical

      總生存期顯著延長,舒格利單抗真正實現臨床獲益

      發布時間:2022-01-06

        近日,由FDA召開的關于信達/禮來PD-1單抗的ODAC會議備受中國乃至全球醫藥行業的關注。這場會議不僅讓我們看到了中國創新藥企在國際舞臺上展現出的勇氣和風采,也讓我們看到了中國創新藥企為解決全球人類巨大未被解決的臨床需求所做出的努力和嘗試。

        值得肯定的是,會議對于腫瘤藥物研究的安全性和有效性并未提出質疑,作為首次“探路”會議,我們看到了國際監管機構對于總生存期(OS)、國際多中心臨床(MRCT)等因素的重點關注。中國創新藥國際化的探路之旅早已開啟,未來充滿機遇和挑戰,想要成功出海也必須經得起海外監管部門的審核。在叩響海外監管大門的道路上,臨床試驗終點、替代終點的設計及與監管部門有效溝通都將成為中國創新藥企仔細考量的重要因素。

        主要研究終點的選擇和進步

        已叩響腫瘤治療的變革之門

        一款新藥能否成功獲批,需要通過階段性的臨床試驗來證實其臨床獲益,包括評估腫瘤相關癥狀的減輕程度、患者生存期的改善情況、生活質量是否得到提高及體力恢復狀況等。能否選擇出合適、可靠的臨床終點指標,對于及早識別患者的臨床獲益至關重要。

        然而,為了更好的驗證新藥用于人體的安全性和有效性,臨床試驗也成為造成新藥研發耗時長、成本高的重要因素。為了節省新藥研發成本和時間,加速新藥審評,以提高患者藥品可及性,FDA早于1992年就增設了加速審評(accelerated approval)這一藥品快速上市通道,并制定了“基于替代終點批準或基于影響存活、不可逆發病率的臨床終點的制劑上市批準程序”。于是,無進展生存(PFS)等作為衡量臨床結局、減少臨床觀察時間的有效指標,也逐漸被FDA、NMPA等監管機構認可,并積極推進為替代終點在藥品審評中進行應用。

        伴隨著OS和PFS等主要研究終點在新藥研發和審評程序中的廣泛應用,使得越來越多的創新藥物被提前批準上市,用于罹患各類嚴重疾病患者的救治。僅以PD-(L)1類單抗藥物為例,自FDA在2014年批準了納武利尤單抗和帕博利珠單抗兩款PD-1單抗藥物上市至今,PD-(L)1為代表的腫瘤免疫療法便讓晚期腫瘤患者得到了實際的臨床獲益,成功引領了腫瘤治療的變革。

        截止目前,僅在中國就有12款PD-(L)1藥物已成功獲批上市,包含8種PD-1單抗和4種PD-L1單抗。NMPA在2021年便批準了4款PD-(L)1藥品上市,其中兩款針對經典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL),一款作為國內首款納米單抗,用于治療MSI-H或dMMR晚期實體瘤,還有一款作為國內首個獲批的全人源全長抗PD-L1單抗,用于治療轉移性鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)。

        肺癌發病率在全球范圍內持續增長,并作為全球癌癥相關死亡的首要原因。據相關數據統計,2020年全球有221萬例新發肺癌患者,其中NSCLC約占85%,且約66%的患者被診斷為Ⅲ/Ⅳ期NSCLC。肺癌也同樣位居我國發病首位,據世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示,中國新發肺癌病例數約為82萬人,其中NSCLC每年新增約為65.6~69.7萬人,局部晚期(Ⅲ期)和遠端轉移(Ⅳ期)又約為45.92~55.76萬人。

        面對如此巨大的未滿足的醫療需求,晚期肺癌一線治療的目標就是最大限度地提高患者的長期生存獲益,延緩疾病進展。我們看到,基石藥業的舒格利單抗(擇捷美®)已于2021.12.21在中國獲批上市,用于聯合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療,以及聯合紫杉醇和卡鉑用于轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。同時,舒格利單抗作為基石藥業2021年在中國獲批上市的第三款新藥,也是全球首個聯合化療獲批一線治療轉移性鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的PD-L1抗體。

        預設OS和PFS均顯著獲益

        舒格利單抗有望重塑肺癌一線治療格局

        2022年1月,關于舒格利單抗治療Ⅲ期NSCLC的注冊臨床研究GEMSTONE-301及一線治療Ⅳ期NSCLC的隨機雙盲注冊臨床研究GEMSTONE-302的研究結果,已分別發表于國際頂尖腫瘤期刊——《柳葉刀-腫瘤學》(The Lancet Oncology)上,并獲得全球醫藥學術領域頂級專家的點評,意味著國際同道對舒格利單抗優異臨床療效和基石藥業強大研發實力的認可。

        值得一提的是,不僅是舒格利單抗取得的優異臨床數據令人振奮,回顧基石藥業最初對各項臨床研究的設計,不難看出,每項臨床研究都預設了針對OS的分析。相信基石藥業深知晚期腫瘤作為當前尚不可治愈的惡性疾病,將從隨機化到各種原因導致患者死亡的總生存期作為臨床試驗終點,才是檢驗一款抗腫瘤藥物療效最可靠的評價指標,也是最能確切體現患者臨床獲益的金標準。也只有這樣,才能真正實現延長患者生存時間的終極目標。

        2022年1月,關于舒格利單抗治療Ⅲ期NSCLC的注冊臨床研究GEMSTONE-301及一線治療Ⅳ期NSCLC的隨機雙盲注冊臨床研究GEMSTONE-302的研究結果,已分別發表于國際頂尖腫瘤期刊——《柳葉刀-腫瘤學》(The Lancet Oncology)上,并獲得全球醫藥學術領域頂級專家的點評,意味著國際同道對舒格利單抗優異臨床療效和基石藥業強大研發實力的認可。

        值得一提的是,不僅是舒格利單抗取得的優異臨床數據令人振奮,回顧基石藥業最初對各項臨床研究的設計,不難看出,每項臨床研究都預設了針對OS的分析。相信基石藥業深知晚期腫瘤作為當前尚不可治愈的惡性疾病,將從隨機化到各種原因導致患者死亡的總生存期作為臨床試驗終點,才是檢驗一款抗腫瘤藥物療效最可靠的評價指標,也是最能確切體現患者臨床獲益的金標準。也只有這樣,才能真正實現延長患者生存時間的終極目標。

        達到預設OS研究終點,顯著延長患者總生存期

        GEMSTONE-302是全球首個PD-L1抑制劑聯合化療同時覆蓋Ⅳ期鱗狀和非鱗狀一線轉移性NSCLC多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗,極大的降低了資源和時間成本,帶來了臨床和商業意義上的雙重成功。對比其它幾款PD-(L)1單抗公布的數據來看,GEMSTONE-302研究不僅覆蓋人群更廣,其治療效果也能全面抗衡其它PD-(L)1。其中在鱗癌患者中,舒格利單抗聯合化療使得患者疾病進展或死亡風險降低66%,顯著增強了患者臨床獲益。

        2021年7月,GEMSTONE-302研究的PFS最終分析結果顯示,舒格利單抗聯合化療進一步增強了PFS獲益,患者疾病進展或死亡風險降低52%,并顯示出OS明顯獲益的趨勢。截至2021年在中位隨訪17.8個月時的分析結果顯示,舒格利單抗聯合化療的中位PFS為9.0月,安慰劑組中位PFS為4.9月,風險比(HR)為0.48。PFS亞組分析結果顯示,鱗狀與非鱗狀NSCLC的患者均顯示出明顯的臨床獲益。此外,在PD-L1表達<1%的患者中,HR為0.56,PD-L1表達≥1%的患者中獲益更明顯。

        2022年1月19日,GEMSTONE-302達到了預設的OS研究終點,進一步證明了舒格利單抗在一線治療NSCLC中的重要臨床價值。正如基石藥業首席醫學官楊建新博士所介紹:“GEMSTONE-302在此次的OS分析中,證明舒格利單抗聯合化療顯著改善患者的總生存期,即使化療對照組中較高比例的患者在疾病進展后接受了后續的PD-1/PD-L1抑制劑治療,包括基于方案設計的交叉治療。”

        GEMSTONE-302的主要研究者、上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授也表示,聯合化療進一步延長了Ⅳ期初治NSCLC患者的PFS,相較單純化療,將為患者帶來更為持久的生存獲益。與此同時,舒格利單抗具有獨特的雙重作用機制,可以調動人體內的T細胞和巨噬細胞“兩支部隊”殲滅腫瘤細胞,加上其更低的免疫原性及相關毒性風險,有望改變晚期NSCLC一線治療格局,成為晚期NSCLC的首選腫瘤免疫治療藥物。

        同步放化療擴展到序貫放化療,顯著改善PFS獲益

        針對Ⅲ期NSCLC患者而言,ⅢA期的病人有很大的幾率可以通過新輔助的化療再進行手術,從而獲得根治。而ⅢA-N2、ⅢB和ⅢC期患者均為不可手術的局部晚期肺癌,同步放化療是首選的治療方式。如遇體質不佳,則采用序貫放化療,以減少毒副反應,增加患者耐受。公開數據顯示,中國患者中適合同步放化療的只有30%不到,其他都是序貫放化療患者。GEMSTONE-301研究首次為接受序貫放化療后免疫抑制劑的鞏固治療提供了治療依據。

        GEMSTONE-301是全球首個在Ⅲ期NSCLC無論同步還是序貫放化療后的患者均顯示出臨床獲益的多中心、隨機、雙盲研究,其實現了為序貫放化療的Ⅲ期NSCLC患者帶來了PD-(L)1抗體療法的重大意義。據GEMSTONE-301研究結果顯示,相比于安慰劑組,舒格利單抗可以顯著改善患者的PFS,中位PFS為9.0月vs5.8月,HR為0.64,差異具有統計學顯著性和臨床意義。OS數據目前尚未達到方案預設的正式分析時間,但已經可以觀察到總生存期獲益的趨勢,總生存期隨訪仍在繼續進行中。因此,舒格利單抗免疫維持治療也將成為Ⅲ期NSCLC患者放化療后又一新的治療選擇。

        多適應癥拓展及國際化合作

        賦予基石藥業更多想象空間

        舒格利單抗作為一款同類最優的PD-L1單抗,已充分展現出令人鼓舞的優異臨床數據。發現一款好的產品固然重要,如何將其潛在價值最大化的挖掘出來,也是創新藥企思考的造福更多患者的發展方向。于是,我們看到基石藥業對舒格利單抗進行不同臨床研究的精心設計,并積極拓展了更多的適應癥。如今,多項研究已分別達成了包含OS在內的預設研究終點或相關重要研究節點,極大的賦予了舒格利單抗在解決各類巨大未被解決的臨床需求上無限的想象空間。

        復發或難治性結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤(R/R ENKTL)

        ENKTL屬于成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤的一個亞型,惡性程度高且侵襲性強,疾病兇險,進展迅速,生存期極短。據悉,R/R ENKTL患者的1年生存率通常不到20%。ENKTL患者在接受含門冬酰胺酶為基礎的標準方案后疾病發生進展,缺乏有效的挽救治療手段, 通常對傳統治療反應不佳。一線治療方案失敗后的患者存在顯著的未被滿足的治療需求。

        舒格利單抗早已被FDA授予孤兒藥資格(ODD)用于治療T細胞淋巴瘤和突破性療法認定,用于治療成人復發或難治性結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤(R/R ENKTL)。中國國家藥監局審評中心也將其納入“突破性治療藥物”,用于治療 R/R ENKTL。

        據基石藥業官網透露,關于使用舒格利單抗治療R/R ENKTL的注冊性臨床研究GEMSTONE-201已于2022年1月13日達到主要研究終點。相較于歷史對照,客觀緩解率(ORR)得到了顯著提高,且安全性良好,未發現新的安全性信號。舒格利單抗用于R/R ENKTL適應癥的新藥上市申請也將于近期向NMPA遞交,至此,在目前尚無PD-1或PD-L1抗體被批準用于治療R/R ENKTL的前提下,全球首個針對R/R ENKTL適應癥獲批的免疫抑制劑有望誕生。值得一提的是,針對舒格利單抗治療R/R ENKTL的臨床研究GEMSTONE-201,目前在中美兩國同步開展。

        胃癌和食管癌

        據GLOBOCAN 2020數據顯示,2020年全球胃癌新發病例超過100萬例,死亡病例達76.9萬例,已居全球常見癌癥第5位和癌癥死亡原因第4位;食管癌則位于全球常見癌癥第6位和癌癥死亡原因第6位,新發病例超60萬例,死亡病例達54.4萬例。

        此外,胃惡性腫瘤中,高達90%的患者會發生胃腺癌,胃食管結合部腺癌的發病率近年來也呈上升趨勢。有統計顯示,中國食管癌患者中約90%為食管鱗癌,且多數食管鱗癌患者在確診時已為晚期,失去根治性治療的機會。因此,廣大患者如此巨大未被滿足的治療需求繼續被解決。

        可喜的是,舒格利單抗聯合化療一線治療無法手術切除的局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌的三期注冊性臨床試驗GEMSTONE-303,及聯合化療一線治療無法手術切除的局部晚期,復發或轉移性食管鱗癌的三期注冊性臨床試驗GEMSTONE-304均于2022年1月完成全部受試者入組。此前的1b期研究數據顯示,兩個試驗的疾病控制率均達到80%以上,且緩解可持續,也讓我們期待這兩項研究結果可以早日為患者帶來更好的治療選擇。

        多管線發展及國際化合作

        將舒格利單抗擴展到更多的適應癥,一直是基石藥業為解決諸多未被滿足的醫療需求所做的努力。目前,舒格利單抗用于Ⅳ期NSCLC患者的首批處方已在全國多地開出,基于其有望成為全球首個覆蓋Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者全人群的PD-(L)1單抗的巨大市場潛力,納斯達克上市藥企EQRx早在2020年4季度就將其海外權益收入囊中。

        除此以外,我們看到基石藥業還有許多其他的產品管線也在蓬勃的發展。對表達ROR1的血液和實體惡性腫瘤表現出顯著體內抗腫瘤活性的CS5001,目前作為中國首個、全球排名第三的ADC藥物,其在美國的IND申請已于去年12月獲FDA批準,預計今年一季度將完成國內的IND申請。潛在同類最佳療法CS2006/NM21-480作為一種靶向PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)的多特異性抗體,其在中國的IND申請已于去年9月獲NMPA批準?;帢I在去年第一季度便啟動了CS2006在中國臺灣的研究,在美國/全球的首個人體試驗劑量遞增研究也在火熱進行中。用于一線治療原發性肝癌(HCC)的PD-1候選藥物CS1003,也正開展著全球性的臨床研究。我們還看到基石藥業與DotBio開展了全球戰略合作,也將加速其下一代抗體藥物的發現及療法潛力的發揮。

        不忘初心,牢記使命

        才能讓患者真正獲益

        據2019年JAMA Intern Med發表的一項研究分析發現,通過使用替代終點的加速審批程序批準的癌癥藥中,只有20%最終在驗證性試驗中提高了總生存率。而2021年BMJ期刊上的一項研究也顯示,獲得“加速批準”途徑獲得上市但未能在后續的驗證性臨床研究中證實其臨床益處的抗癌藥物中仍有近三分之一仍在在市銷售。而且即便被撤回后,其中有些適應癥在NCCN指南中仍被推薦使用。

        從去年渤健的抗淀粉樣蛋白β抗體Aduhelm爭議不斷,到各大藥企自愿撤回未能通過驗證性臨床試驗的適應癥,FDA在經受質疑之外也在通過各種方式表達自己的態度。中國藥企的出海之路恰巧處于這樣一個背景之下。然而,如何使患者最終獲益,才是真正需要解決和探究清楚的問題。因為無論從產品商業化還是提高全球患者藥品可及性的角度看,能讓患者獲得長期生存的治療方案才是好方案,因此,OS將始終作為檢驗臨床療效的金標準。

        與此同時,伴隨著國際化進程的不斷深入,積極并及早開展全球多中心的注冊臨床試驗,也將更有望加速新藥的批準效率,因此需要作為國內創新藥企出海計劃中重要的籌劃環節。然而,不忘初心,方能讓大家不會忘記為什么走在這條路上,正如基石藥業的使命 “為癌癥患者帶來突破性療法,延長患者生命、提升患者生活質量”。

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